अन्ना मल्होत्रा का जन्म जुलाई 1927 में केरल के एर्नाकुलम जिले में हुआ था और तब उनका नाम अन्ना रजम जॉर्ज था। शुरुआती शिक्षा कोझिकोड में हासिल करने के बाद वह मद्रास विश्वविद्यालय से उच्च शिक्षा ग्रहण करने के लिए चेन्नई चली गईं।
अन्ना मल्होत्रा ने साल 1951 में भारतीय सिविल सेवा की परीक्षा पास की और अपनी सेवाएं देने के लिए तमिलनाडु ( तब उसे मद्रास के नाम से जाना जाता था) कैडर चुना। उन्होंने तत्कालीन मुख्यमंत्री सी. राजगोपालाचारी के नेतृत्व में मद्रास राज्य में सेवाएं दी। उन्होंने राजाजी, कामराज, भक्तवत्सलम और अन्नादुरई जैसे सात मुख्यमंत्रियों के शासन में कार्य किया।
दिल्ली में 1982 में एशियाई खेलों का प्रभारी होने के दौरान राजीव गांधी के साथ उन्होंने निकटता से काम किया था। फरवरी 1985 में प्रधानमंत्री ने उनके पति और उनके बैचमेट रहे आर.एन. मल्होत्रा को मनमोहन सिंह के उत्तराधिकारी के रूप में रिजर्व बैंक ऑफ इंडिया के गवर्नर के तौर पर चुना। जिसके बाद सरकार ने भारत के पहले कंटेनर बंदरगाह में अपनी सेवाएं देने के लिए अन्ना को चुना।
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